«Предметом медицинской химии является открытие, разработка и идентификация биологически активных соединений, а также интерпретация механизма их действия на молекулярном уровне. Основной акцент делается на лекарства, но интересы медицинской химии не ограничиваются лекарствами, а включают биологически активные соединения вообще. Предметом медицинской химии является также изучение, идентификация и синтез продуктов метаболизма этих лекарств и родственных соединений» (перевод с английского) [1]. Из этого определения следует, что медицинская химия – это комплексная дисциплина, находящаяся в приграничных областях органической химии с такими дисциплинами, как биохимия, биоорганическая химия, фармакология, фармацевтическая химия, клиническая химия и другими.
Если отличие медицинской химии от биохимии и биоорганической химии достаточно понятны, поскольку последние не связаны с разработкой лекарств, то отличия от фармакологии и фармацевтической химии не столь очевидны. Формальные определения этих дисциплин, содержащиеся в отечественной справочной и учебной литературе, достаточно широки и охватывают практически все основные задачи медицинской химии. Например, в Краткой Медицинской Энциклопедии (1990 г.) встретим такое определение: «Фармакология (от греческого Pharmakon (лекарство) и Logos (учение)) – наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств. Основными разделами фармакологии являются фармакодинамика и фармакокинетика». В другом учебном пособии имеется более короткое, но и более всеобъемлющее определение: «Фармакология – наука о лекарствах». Тем не менее различие этой дисциплины с медицинской химией становится понятным после изучения реальных методов и результатов исследований, содержащихся в учебниках и научных публикациях по фармакологии. Очевидно, что фармакология концентрируется на поведении и эффектах лекарства в организме, но не дает ответа на вопрос: какую структуру надо синтезировать, чтобы создать лекарственное (физиологически активное) соединение, а именно этот вопрос занимает в медицинской химии центральное место.
Также весьма широки определения фармацевтической химии, например: «Наука, которая, базируясь на общих законах химических наук, исследует способы получения, строение, физические и химические свойства лекарственных веществ, взаимосвязь между их химической структурой и действием на организм, методы контроля качества лекарств и изменения, происходящие при их хранении» (В. Беликов). Здесь имеет смысл отметить, что лекарственные соединения – независимо от того, природного они или синтетического происхождения, – являются по своей сути химическими соединениями, применяемыми в медицинских целях. Эти соединения взаимодействуют со сложными биохимическими системами в организме человека или животного, и именно эти взаимодействия являются объектом исследования медицинской химии с фокусом на химических и физико-химических реакциях лекарственной субстанции со своей биологической мишенью. Это основной аспект медицинской химии. Другие важнейшие аспекты – это синтез и анализ лекарственных субстанций. Эти два аспекта часто объединяют под названием «фармацевтическая химия», однако наиболее распространенная современная точка зрения на этот счет состоит в том, что синтез лекарственных субстанций является составной частью именно медицинской химии, а аналитический аспект в основном присущ фармацевтической химии. Кроме того, как и в случае с фармакологией, современная фармацевтическая химия не занимается вопросами конструирования и направленного дизайна лекарственных соединений. Впрочем, указанные отличия, фиксируя историческую реальность, сложившуюся на сегодняшний день в российской и мировой науке, не являются абсолютными.
Еще одна дисциплина – клиническая химия, также является весьма отличной от медицинской химии, поскольку ее предметом является определение физиологических и патофизиологических параметров в жидкостях организма, например, таких как активность ферментов или содержание метаболитов в крови или моче. Интересно, что в Российских системах классификации дисциплина под названием медицинская химия может фигурировать как раздел физиологии и фундаментальной медицины, а не химии. Такая ситуация сложилась исторически, и в данном случае речь идет о другой области науки, которая в современной мировой науки называется medical сhemistry или clinical chemistry. В мировой практике встречаются названия и других научных дисциплин, которые являются более или менее синонимичными медицинской химии, такие как pharmacochemistry. Англоязычным переводом медицинской химии, как уже указано выше, является medicinal chemistry, франкоязычным эквивалентом - chimie therapeutique, немецким – Medizinische/Pharmazeutische Chemie и Arzneimittelforschung.
В последние годы активно обсуждается вопрос о тематической близости и взаимодополняемости дисциплин медицинской химии и химической биологии [2]. Планируется проведение ряда крупных научных конференций, организуемых совместно Европейской Федерацией Медицинской Химии (EFMC) и Международным обществом по химической биологии (ICBS).
В этой связи полезно привести информацию из паспорта специальности «Медицинская химия» (шифр специальности 02.00.16) официального Российского ведомства – Всероссийской аттестационной комиссии (ВАК) [3].
Формула специальности: Медицинская химия (англ. medicinal chemistry – лекарственная химия, drug design – дизайн лекарств) – область науки на стыке органической, биоорганической, биологической, математической химии и фармакологии, и в последние годы все более – молекулярной генетики. В соответствии с классификацией ИЮПАК, медицинскую химию в настоящее время определяют как область химической науки, «связанную с выявлением, развитием, идентификацией и исследованием механизма действия биологически активных соединений на молекулярном уровне. Главное внимание при этом направлено на лекарственные препараты, но интересы медицинской химии распространяются также на изучение, установление и синтез метаболитов лекарств и родственных соединений».
В соответствии с паспортом специальности ВАК, предметом медицинской химии является:
– направленное «рациональное» создание химических соединений с заданным типом биологической активности;
– установление молекулярных мишеней и исследование химических аспектов молекулярного механизма действия лекарственных препаратов;
– выявление взаимосвязи между химической структурой и физиологической активностью.
Паспорт специальности ВАК также определяет восемь областей исследований медицинской химии:
- Поиск, структурный дизайн и синтез соединений-лидеров – потенциальных физиологически активных (лекарственных) веществ, на основе: а) знания структурных параметров биомишени или особенностей патогенеза; б) анализа и модификации структур известных активных соединений; в) синтеза и биологического тестирования широкого разнообразия химических соединений.
- Использование фундаментальных методов математической химии (компьютерного молекулярного моделирования и QSAR) с целью прогнозирования возможности взаимодействия определенных химических соединений с предполагаемой биологической мишенью, а также для выявления взаимосвязи между химической структурой и физиологической активностью.
- Оптимизация структуры соединения-лидера с целью повышения его активности и селективности и использование для этих целей таких приемов, как изменение конформационной подвижности исходной молекулы, биоизостерическая замена, создание аналогов по принципу трехмерного фармакофорного подобия и др.
- Оптимизация структур химических веществ с целью улучшения их комплексных физико-химических, фармакокинетических и фармакодинамических характеристик. Использование для этих целей таких приемов, как изменение баланса липофильных и гидрофильных групп в структуре соединения-лидера, создание пептидомиметиков, создание пролекарств, введение/устранение метаболизируемых групп, создание модифицированных систем доставки и др.
- Рациональное создание физиологически активных соединений, действующих на две и более молекулярные мишени (в том числе двойных, двоякодействующих, гибридных, мультитаргетных лекарств).
- Биологическое и физиологическое (in vitro и in vivo) тестирование сконструированных и синтезированных соединений на предмет изучения особенностей их взаимодействия с молекулярными мишенями организма.
- Хемогеномика, или исследование взаимосвязи между структурами геномов живых организмов, связанных с инициацией и развитием патогенных состояний, соответствующих протеомов (биомишени, регуляторные каскады, системы метаболизма), а также низкомолекулярных модуляторов функций последних.
- Физико-химические исследования лиганд-рецепторных взаимодействий с целью выявления фармакологической пригодности соединений. Использование методов докинга, рентгеноструктурного анализа, ЯМР спектроскопии, микрокалориметрии, поверхностного плазмонного резонанса для
установления структурно-функциональных взаимоотношений потенциальных лекарственных средств.
Подводя итог, следует отметить, что основной вопрос медицинской химии состоит в следующем: как, имея заданное фармакологическое свойство (например, активность по отношению к определенной биомишени, метаболитическая стабильность, фармакокинетические параметры, профиль токсичности и пр.), сконструировать химическую структуру, которая будет проявлять это свойство, и затем получить ее (последняя задача, впрочем, пересекается с проблематикой органической химии, а также современных дисциплин, таких как нанотехнология, плазмохимия и др.). Для решения этой задачи создан специальный понятийный аппарат и методологический инструментарий, что делает медицинскую химию самостоятельной, фундаментальной химической дисциплиной. По определению, предложенному в работе Зефировых [4], медицинская химия является своеобразным транслятором биохимической информации на язык структурных формул, в результате чего становится возможным создание лекарственного соединения.
Таким образом, предметом медицинской химии являются поиск и создание физиологически активных веществ, выявление взаимосвязи между химической структурой и физиологической активностью и, наконец, решение обратной задачи: конструирование необходимых структур, обладающих заданным свойством.
Литература
- Wermuth C.G. et al. Glossary of Terms Used in Medicinal Chemistry (IUPAC Recommendations 1998). Pure &Appl. Chem., 70(5), 1129-1143, 1998.
- О.Н. Зефирова, К.В. Балакин, М.Ю. Красавин, В.А. Палюлин, В.В. Поройков, Е.В. Радченко, Н.Ф. Салахутдинов, А.А. Спасов, В.П. Фисенко, С.О. Бачурин. Глоссарий русскоязычных терминов в медицинской химии. Известия Академии наук. Сер. хим., 2019, (12), 2381-2395
- Plowright A.T. et al. Joining Forces: The Chemical Biology-Medicinal Chemistry Continuum. Cell Chem Biol., 24(9), 1058-1065, 2017.
- Интернет-портал Всероссийской аттестационной комиссии: http://vak.ed.gov.ru/316, паспорт специальности 02.00.16 Медицинская химия.
- Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). I. Краткий исторический очерк, определения и цели. Вест. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия, 41(1), 43-47, 2000.